srrurohuhrende

Tájékoztató pácienseknek

Tartalomjegyzék:

A normál reprodukció élettana

Normál menstruációs ciklus

Spontán fertilizáció

Implantáció

Meddőség/ infertilitás

Vetélés

A meddőség kivizsgálása

A petefészek működés vizsgálata

Anatómiai viszonyok vizsgálata

Andrológiai kivizsgálás

Spermium funkcionális tesztek

Többszöri sikertelen IVF kezelés („recurrent implantation failure”) kivizsgálása

Habituális vetélés kivizsgálása

A méh (uterus) eltérései

Endometriózis

Meddőségi kezelések

Életmódváltás

Ovuláció indukció

Stimuláció + terminált együttlét

Spontán ciklus vagy stimuláció + inszemináció

In vitro fertilizáció

Stimuláció in vitro fertilizációhoz

Punkció, fertilizáció, embrió tenyésztés

In vitro fertilizáció (IVF)

Intracitoplazmatikus spermium injektálás (ICSI)

ICSI műtéti úton nyert spermiummal (TESE, MESA)

Spermium szelekció – ZYMOT

Spermium szelekció – PICSI

Embrió transzfer (ET)

Asszisztált hatching (AH)

Embrió mélyhűtés, fagyasztott embrió transzfer (FET)

Donor ivarsejt használata, embrióadományozás

Donor hímivarsejt felhasználása

Petesejt adományozás

Embrióadományozás

Preimplantációs genetika diagnózis és szűrés (PGT-SR/PGD, PGT-A/PGS)

Meddőségi kezelések lehetséges szövődményei

Fejlődési rendellenességek asszisztált reprodukció után

Sikerességi ráta

Az asszisztált reprodukció jogi szabályozása

 

  

A normál reprodukció élettana:

 

Meddőség/ infertilitás:

 

A sikeres reprodukcióhoz elengedhetetlen a rendszeres ovuláció, átjárható petevezetékek és megfelelő számú és kvalitású spermiumok megléte. Amennyiben egy fiatal pár e feltételek mellett az ovuláció idejében próbálkozik, 25% körüli eséllyel ér el terhességet az első hónapban, 60-70% eséllyel hat hónap után és kb. 85% eséllyel az első év végére. Meddőségről beszélünk, ha egy év védekezés nélküli próbálkozás után is elmarad a várt terhesség. 35 éves kor alatt, nyilvánvaló teherbeesést akadályozó tényező hiányában 1 év után, 35 év felett 6 hónap után és 40 év felett, amint a pár felkeresi a meddőségi centrumot a kivizsgálás indítható. Érdemes megjegyezni, hogy a meddőség előfordulási valószínűségét az életkor is befolyásolja. 30 év alatt a párok legfeljebb 8-10 %-a érintett, de 40 éves korra akár a 30-40 %-uknál is nehézségbe ütközhet a gyermekvállalás.

 

 

 

 

 

 

Vetélés:

Vetélésről beszélünk, ha egy terhesség a 24. hét előtt megszakad. A terhességet a hCG hormon termelődésével lehet kimutatni. Amikor a hCG hormon szintje eleinte emelkedni kezd, de utána csökkenésnek indul és végül újra negatívvá válik, biokémiai terhességről beszélünk. Amikor ultrahang vizsgálat alkalmával már petezsákot lehet a méhüregen belül kimutatni, klinikai terhességről beszélünk. Az 5. héttől szikhólyagot, majd azt követően embriócsomót és végül normális fejlődés mellett a petezsákon belül embriót szívveréssel lehet kimutatni. Missed abortionról beszélünk, ha terhesség fejlődése leáll, de a méhüregből nem lökődik ki. A vetélések leggyakoribb oka, hogy a beágyazódott embrió genetikailag nem egészséges. Vetéléshez vezethetnek a méh szerzett vagy veleszületett anomáliái, endokrinológiai problémák, véralvadási defektusok (elsősorban anti-foszfolipid szindróma), fertőzések, belgyógyászati problémák, stb. A vetélések 3-5 %-a habituális, azaz ismétlődő vetélés. Ilyenkor minimum két egymást követő klinikai terhesség szakad meg hasonló körülmények között. Ez a klinikai probléma megfelelő kivizsgálást igényel.

 

A meddőség kivizsgálása:

Egy alap kivizsgálás során vizsgáljuk:

1) a petefészek hormonális működését,

2) az anatómiai viszonyokat (méh, méhüreg, petevezetékek vizsgálata)

3) a spermiumtermelést

 

1) A petefészek működés vizsgálatakor megnézzük, hogy ovuláció bekövetkezik-e, van-e olyan endokrinológiai probléma, ami a petefészek működést befolyásolhatja (pl.: pajzsmirigy működés zavara, prolaktin hormon túltermelődése), illetve felmérjük, hogy „mennyi” petesejt van a petefészekben (petefészek rezerv/ kapacitás felmérése). Ez utóbbi vizsgálatára leginkább az anti-Müllerian hormon (AMH) szintjét mérjük (1.1 ng/ ml alatt alacsony), vagy a petefészkekben levő kisebb tüszők számát (antrális tüszőszám) határozzuk meg. Gyakori még a ciklus eleji FSH és ösztradiol hormonok meghatározása erre a célra. Az értékeket részben tájékoztatás céljára, főleg azonban a kezelések megtervezéséhez használjuk. Ezek a tesztek nem a petesejtek minőségéről, hanem a mennyiségükről adnak információt. Extrém értékeket kivéve nem döntünk kezelés indítása vagy nem indítása mellett az értékek alapján.

2) Anatómiai viszonyok vizsgálata. Az anatómiai viszonyok vizsgálata fizikális vizsgálatból és valamilyen képalkotó eljárásból, illetve az esetek egy részében műtéti beavatkozásokból állhat. A leggyakoribb képalkotó eljárás az ultrahang, elsősorban hüvelyi ultrahang. A vizsgálattal a méh, méhfal, méhnyálkahártya, petefészkek, petevezetékek és esetleges endometriózissal járó elváltozások mérhetőek fel. A méhüreg feltöltése fiziológiás sóoldattal (salina sonohysterogram) segítheti a méhüreg alakjának vizsgálatát, míg kontrasztanyag használata (HyCoSy) a petevezetékek átjárhatóságát tudja felmérni. MRI vizsgálat segíthet endometriózis, adenomiózis, mióma illetve fejlődési rendellenességek diagnosztikájában. Néha a pontos diagnózis felállításához laparoszkópia vagy hiszteroszkópia használata válhat indokolttá. Időnként szükség lehet a méhnyálkahártya szövettani vizsgálatára, elsősorban krónikus méhnyálkahártya gyulladás kizárása céljából. Ekkor a méhnyakon keresztül a méhüregbe juttatott vékony katéteren keresztül lehet mintát venni az analízishez.

3) Andrológiai kivizsgálás: A kivizsgálás első lépése a spermavizsgálat. Ennek során 3-5 nap   önmegtartóztatást követően, maszturbáció útján nyert ondó mennyiségi és minőségi analízisét végzik el a WHO előírásainak megfelelően. Határérték alatti spermaparaméterek esetén 4-6 hét különbséggel elvégzett ismételt spermavizsgálatra van szükség, illetve hormon meghatározás, esetleg genetikai vizsgálat elvégzése jöhet szóba. A spermium analízist kiegészítheti andrológiai kivizsgálás. Ennek során részletes kórelőzmény (hereleszállási zavarok, fejlődési rendellenességek, urológiai betegségek stb.) és családi anamnézis is rögzítésre kerül. A fizikai vizsgálat a testsúly, testmagasság, általános habitus felmérésén kívül kiterjed a külső nemi szervek vizsgálatára (herék térfogata, mellékherék státusza stb.) és szükség esetén ultrahangos vizsgálatra is.

Megfelelő hagyományos spermaparamétereken (koncentráció, mozgás, normál morfológia) kívül funkcionális tulajdonságok is szükségesek ahhoz, hogy egy minta fertilis legyen. Spermium képződés során többszörös osztódás eredményeként alakulnak ki az elősejtekből az ivarsejtek, melyek a mellékherében utóérésen esnek át.  A mellékheréből kikerülve, az ondójáratokban, majd a női belső nemiszervekben további folyamatok (kapacitáció, akroszóma reakció) eredményeként válik megtermékenyítésre alkalmassá a spermium. A megtermékenyítés során a spermium a genetikai állományát, petesejt aktiváló faktort és a további sejtosztódások irányításáért felelős sejtszervecskét (centroszóma) juttatja a petesejtbe. Asszisztált reprodukciós beavatkozás során ezeket a lépéseket in vitro körülmények között kell kivitelezni. A spermafeldolgozást általában ún. sűrűséggradiens centrifugálással és/vagy felúsztatással végzik.

A hagyományos spermium analízist egyre több ún. funkcionális teszt egészíti ki:

  1. Spermiumok genetikai vizsgálata (SAT, Sperm Aneuploidy Test): A kromoszómák számbeli eltérésnek vizsgálata során az ún. aneuploid (egy vagy több kromoszóma hiánya vagy többlete) spermiumok arányát határozzák meg. Ez egy költséges vizsgálat és a páciensek többségénél nincs klinikai jelentősége.

 

  1. DNS fragmentációs index (SDFI) meghatározása: Nagyobb jelentőséget tulajdonítanak a DNS állomány töredezettségének (DNS fragmentáció). Ennek vizsgálata során a töredezett DNS állománnyal rendelkező spermiumok arányát határozzák meg. Minél magasabb ez az arány annál rosszabb az esélye a terhesség létrejöttének. Az utóbbi évek vizsgálatai alapján 25 % feletti SDFI értéknél az inszemináció (IUI) esélyei rendkívül alacsonyak. 30-35 %-nál magasabb SDFI esetén pedig inkább ICSI-t javasolnak a megtermékenyítéshez. A DNS fragmentáció mértékét több tényező növeli (fertőzés, láz, elhízás, tartósan emelkedett hőmérséklet a herék régiójában (ülőfoglalkozás, szűk öltözet, magasabb életkor, here visszértágulat, dohányzás, kábítószer használat, környezetszennyezés). Ezek feltárása, kezelése javíthatja a DNS fragmentáció mértékét. Laboratóriumi körülmények között egyelőre nem létezik olyan spermium szelekciós módszer amelyik bizonyítottan kiszűrné a károsodott DNS állománnyal rendelkező spermiumokat. A szelekciós módszerek közül korábban a PICSI eljárásról (fiziológiás spermium injekció) gondolták azt, hogy hatékony lehet. Ezt klinikai vizsgálatokkal idáig nem sikerült igazolni. Az utóbbi években a ZYMOT cég mikrofludikai chipjéről (Fertile Plus) jelentek meg publikációk, amelyek azt mutatják, hogy ez az eszköz hatékony lehet, azonban még hiányoznak a nagy esetszámú klinikai vizsgálatok.
  2. Akroszóma reakció (AR) vizsgálata: Spermiumokban az akroszóma reakció fiziológiás körülmények között akkor játszódik le amikor a spermium kapcsolódik a petesejt burkához. Ez a folyamat nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a spermium bejusson a petesejtbe. A spermiumok egy része in vivo és in vitro körülmények között spontán is átesik az akroszóma reakción (spontán AR). Ha ez az arány magas az gondot okozhat a megtermékenyítés során. In vitro körülmények között kémiai úton lehet indukálni az akroszóma reakciót (ARIC=AR % az indukált mintában). Ha az ARIC alacsony akkor az szintén gondot jelenthet a megtermékenyítés során. A vizsgálat nem evidencia szintű, a rutin andrológiai gyakorlatban nem terjedt el.
  3. Reaktív szabadgyökök mennyiségének meghatározása: Az ún. reaktív szabadgyököknek (ROS) nagy jelentőséget tulajdonítanak a spermium DNS fragmentáció kialakulásában. Kis mennyiségű szabadgyök elengedhetetlenül szükséges a spermiumok normális fejlődéshez. A magas szabadgyök-koncentráció viszont oka lehet a férfi infertilitásnak.
  4. Statikus oxidációs-redukciós potenciál (sORP) vizsgálata (MYOXSYS): A MYOXSYS rendszer az elfolyósodott ondó (friss, fagyasztott) statikus oxidációs-redukciós potenciálját (sORP) méri. Az alábbi esetekben segíthet a diagnózis felállításában és a megfelelő terápia kiválasztásában: ismétlődő vetélés (RPL), többszöri sikertelen beültetés (RIF), emelkedett apai életkor, ismeretlen eredetű meddőség, a genitális traktus fertőzése, here visszértágulat, életmódból fakadó rizikó faktorok, ismeretlen eredetű alacsony spermiumszám.
  5. Citokinek mennyiségi meghatározása: A rejtett gyulladásos folyamatok diagnosztikájában az ún. citokinek (IL-6, IL-8) mennyiségi meghatározása is szükséges lehet.
  6. Spermiumok hialuronsavkötő képességének vizsgálata (HBA): A gyakorlatban elterjedt a spermiumok hialuronsav kötődési képességének meghatározása (HBA, Hialuronan Binding Assay). A hialuronsav természetes alkotórésze a petesejtet körülvevő granulóza sejteket összekötő mátrixnak. Kezdeti tanulmányok (Huszár és mtsai.) azt találták, hogy az érett, genetikailag ép spermiumok kapcsolódnak hialuronsavhoz és ezért úgy gondolták, hogy a HBA teszt eredménye segítheti a megfelelő kezelési mód (IUI, IVF, ICSI) kiválasztását. Az eddig elvégzett klinikai tanulmányok (RCT) eredményeinek metaanalízisa azonban nem igazolta a HBA teszt hatékonyságát. Így tudományosan nem megalapozott, hogy a HBA teszt alkalmas lenne a spermiumok fertilizációs képességének felmérésére. Használata olyan esetekben jöhet esetleg szóba, amikor több ciklusban sem volt megfelelő fertilizáció.

 

Többszöri sikertelen IVF kezelés („recurrent implantation failure”) kivizsgálása:

Az IVF kezelések sikeressége leginkább a kezelésen résztvevő nő életkorától függ. A sikerességi ráta azonban a legfiatalabb korosztályban is legfeljebb 50 % körüli. Sikertelen kezelés esetén legtöbbször új kezelés indul; vagy komplett új kezelés vagy korábbi ciklusban mélyhűtött embrió(k) beültetése. A sikertelenség oka lehet nem megfelelő embrió, nem megfelelő méh, vagy nem megfelelő beültetési technika. Akár a spontán, akár az asszisztált úton létrejövő embriók egy része genetikailag rendellenes. Ez a fiatal, 30 körüli páciensek esetében az embriók 25-30 %-át, 35 éves korban 50 %-át, 40 éveseknél az embriók pedig akár 70%-át is érintheti. 45 éves korra jóformán alig lesz genetikailag egészséges embrió. Ugyanakkor a hímivarsejtek minősége is jelentősen befolyásolja az embriók minőségét. 40 éves kor felett a hímivarsejtek között is egyre nagyobb arányban fordulnak elő genetikailag rendellenes spermiumok (aneuploidia, fragmentált DNS állomány). Ennek megfelelően a a sikertelen kezelések hátterében az esetek jelentős részénél beágyazódásra nem alkalmas, genetikailag rendellenes embrió áll. A genetikai eltérések spontán és random módon alakulnak ki és nem feltétlenül ismétlődnek, bármely kromoszómát vagy egyszerre akár többet is érinthetnek. Egy tanulmány azt találta, hogy ha genetikailag vizsgált embriók közül egy egészségeset ültetünk be, és ha az nem ágyazódik be, akkor azt követően még egyet, majd ha kell egy harmadikat is egy újabb transzfer során, akkor a 3. beültetést követően akár a páciensek 95%-a terhes lehet. Többszöri sikertelen beültetés (RIF, recurrent implantation failure) definíciója nem egységes, de általában összességében 4-5 jó morfológiájú, vagy 3 genetikailag tesztelt és egészséges embrió beültetése utáni állapot esetén beszélünk róla. Azt fontos megemlíteni, hogy a probléma nem feltétlenül „ismétlődő”, mert a sikertelenségeknek lehet más-más oka. Az ilyen esetekben nagyon sokféle vizsgálatot próbáltak ki és nagyon sok beavatkozást javasoltak. Sajnos ezen „kivizsgálások”, illetve „terápiás beavatkozások” hatékonyságára igen kevés evidencia van. Több sikertelen beültetést követő genetikai vizsgálat esetleg találhat a szülők valamelyikénél olyan kromoszóma eltérést (hordozó állapot), ami az embriók nagy részénél már problémaként jelenik meg. Ezekben az esetekben preimplantációs genetikai vizsgálat (PGD) alkalmazásával szűrhető ki a genetikai rendellenességre nézve egészséges embrió. Az ilyen páciensek között gyakrabban találnak véralvadási defektusokat a hematológiai vizsgálatok, de nem egyértelmű hogy vérhígító kezelés javítaná az esélyeket. A jelenleg elérhető, vérből készített immunológiai vizsgálatok eredményei alapján diagnózist felállítani vagy hatékony kezelést javasolni nem tudunk, akkor sem ha több sikertelen IVF kezelés szerepel a kórelőzményban. A méhüreg alakját fontos vizsgálni, illetve hastükrözés, laparoszkópia találhat olyan elváltozásokat (endometriózis, gyulladt petevezeték), amelyek műtéti korrekciója javíthatja a kimenetelt. A méhnyálkahártya szövettani vizsgálata krónikus gyulladást diagnosztizálhat, melynek kezelése növeli a beágyazódás esélyét. A méhnyálkahártya megsértése („karcolás”) a legfrissebb eredmények alapján nem növeli a beágyazódás esélyét, bár a tanulmányok többsége a beavatkozás hatékonyságát az első IVF előtt, vagy 1 sikertelen kezelés után vizsgálta. Az sem bizonyított, hogy különböző spermiumszelekciós technikák (pld. PICSI) javítanák a teherbeesés esélyét. Azonban javíthatja az esélyeket az embriók 5. napig történő tenyésztése. Egyes pácienseknél segíthet az embriók genetikai vizsgálata, bár jelenleg Magyarországon ez nem engedélyezett. Az endometrium befogadóképesség vizsgálat (ERA, endometrial receptivity assay) az elérhető tanulmányok eredményei alapján szintén nem javítja a teherbeesés esélyét. Azon esetekben, amikor valaki több beültetés után sem ér el terhességet, megfelelő és szakmailag megalapozott kivizsgálást követően újabb beültetést érdemes elvégezni, abban bízva, hogy egy új petesejtből, új spermiumból létrejövő újabb embrió egy újonnan felépült, más endometriumba be fog tudni ágyazódni.

 

Habituális vetélés kivizsgálása:

Mind a spontán, mind az asszisztált reprodukció útján fogant terhességek bizonyos százaléka megszakad, és nem fejlődik tovább. A vetélések nagyobb része preklinikai, azaz még azelőtt bekövetkezik, hogy a teszt kimutatná a terhességet. A már klinikailag diagnosztizált terhességek 20-25 %-s szintén vetéléssel ér véget. Fiatalabb páciensek esetében az arány alacsonyabb, 10% körüli míg 45 éves korra a terhességek felét érinti. Az ilyen nem ismétlődő, sporadikus vetélések oka többnyire genetikai, azaz egy nem egészséges embriónak sikerül beágyazódnia amit a szervezet előbb-utóbb felismer és megakadályozza a tovább fejlődését. A vetélések 3-5 %-a azonban ismétlődik, kétszer, háromszor vagy akár többször. Ilyenkor habituális vetélésről beszélünk. Ezekben az esetekben javasolt bizonyos vizsgálatok elvégzése. Sajnos sokszor sok olyan teszt (hasonlóan az ismétlődő sikertelen IVF kezelések utáni helyzethez) is elvégzésre kerül melyek kapcsolata nem bizonyított a habituális vetéléssel és így a tesztek eredményére alapozva nem lehet megfelelő kezelést tervezni. Növeli a vetélés rizikóját, ha a szülők valamelyike kromoszóma hibát hordoz, ha úgynevezett anti-foszfolipd ellenanyagok vannak jelen (véralvadási hiba), ha a méhüreg nem ép, ha a spermiumok között magas a hibás spermiumok aránya (magas DNS fragmentáció), ha valaki jelentős túlsúllyal küzd, ha a méhnyálkahártyában krónikus gyulladás áll fenn, dohányosok között, illetve bizonyos endokrin problémák esetén (pl. pajzsmirigy diszfunkció). Ezek kivizsgálása, kezelése ezért fontos. Azt is fontos megjegyezni, hogy az esetek kb. felében nem találunk eltérést. Az ilyen páciensek hosszútávú prognózisa azonban nem rossz, többségük előbb-utóbb sikeresen ki tud hordani terhességet, még nagyszámú vetélést követően is.

 

A méh (uterus) eltérései:

A méh részben izomból, részben kötőszövetből álló szerv, melynek teste többnyire izomból, míg a méhnyak többnyire rostos kötőszövetből épül fel. A méh mérete és pozíciója nagyban eltérhet egyes személyeknél. A belső felszínét méhnyálkahártya borítja, ami ciklikusan felépül, és terhesség hiányában lelökődik. A méh eltéréseit megkülönböztetjük az alapján, hogy a méhfalat, vagy a méhnyálkahártyát érintik-e, illetve, hogy az eltérés veleszületett-e, vagy később alakult ki. A méh két félből épül fel, azok fúziójával, majd a két felet elválasztó rész felszívódásával fejeződik be a fejlődése. Ezen folyamatok bármilyen zavara anatómiai eltéréshez vezethet. Ez terjedhet a méh teljes megkettőződésétől, a méhüreg felső részében levő minimális behúzódásig. Ezek a veleszületett eltérések nehezíthetik a teherbeesést, illetve terhesség esetén növelhetik a vetélés, vagy koraszülés rizikóját. A veleszületett eltérések egy része műtéti úton korrigálható (pl.: méhüreget kettéosztó sövény). Fontos az anatómiai eltérések pontos felmérése, ami különböző képalkotó eljárásokat, vagy akár műtéti diagnosztikát is jelenthet. Szintén fontos szempont, hogy a vizeletelvezető rendszert is vizsgáljuk, mert a vesék, húgyvezetők eltérései is gyakoribbak lehetnek. Egy harmadik mérlegelendő szempont, hogy anomália esetén még inkább egyes terhességre törekszünk, mert  többes terhesség extra rizikót jelenthet.

A méhfal szerzett eltérései közül a mióma, illetve az adenomiózis a legfontosabbak. A mioma jóindulatú daganat, melyek a méhfal izomzatából indulnak ki. Lehet egy gócú, vagy több gócú; növekedhet a méhüreg, vagy a hasüreg felé. Minél több és minél nagyobb mióma található a méhben, annál inkább befolyással lehet a reprodukciós kimenetelre. A miómák elzárhatják a petevezetéket, deformálhatják a méhüreget, akadályozhatják a méhnyálkahártya felépülését, zavarhatják a vérellátást, illetve a méh összehúzódó képességét, kontraktilitását csökkenthetik. Amennyiben a méhüreget deformálja a mióma, akkor annak műtéti eltávolítása javasolt. A hasüreg felé növekvő daganatok kivétele nem indokolt. A méhfalat átölelő miómák esetében méretük, számuk és a kórelőzmény függvényében lehet döntést hozni egyénileg. Univerzális ajánlásokat nehéz tenni, mert az ismert hogy a miómák rontják a teherbeesés esélyét, de nem minden műtéti beavatkozás növeli a terhesség esélyét.

Adenomiózisról beszélünk, amikor a méhfalat szövi be endometriózis. Adenomiózis pontos diagnózisát MRI-vel lehet felállítani, de számos UH jel is segítheti a diagnosztikát. Általában diffúzan szövi be az adenomiózis a méhizomzatot, ezért műtéti úton eltávolítani nem lehet. Ritkábban jól körülírt göböt formálhat, amely műtéti kimetszése megkísérelhető. Hormonális kezelés az adenomiózis mennyiségét csökkentheti és így a beágyazódás esélyét növelheti, de igazán jó tanulmányok ezt egyelőre nem igazolták. Hormonális kezelés megfontolandó olyan esetekben, amikor jelentős deformitást okoz az adenomiózis és több meddőségi beavatkozás sem vezetett sikerre, vagy amikor többszöri vetélés, melynek hátterében más okot nem találtak, szerepel a kórelőzményben.

Méhnyálkahártya polip a méh belfelszínét borító szövet fokális túlburjánzásával jön létre. Többnyire sima göbökként mutatkoznak, méretük eltérő lehet. A polipok akadályozhatják a beágyazódást, illetve növelhetik a vetélés rizikóját, ezért műtéti eltávolításuk javasolt, főleg ha 1 cm-nél nagyobbak.

Endometriózis:

Endometriózisról beszélünk, ha a méhnyálkahártyára jellemző szövettani elemeket a méhüregen kívül lehet találni. Leggyakrabban a petevezetékek mentén, a méh mögött, vagy a petefészkeken lehet endometriózist találni, de előfordulhat távolabbi helyeken is. Az endometriózis a nők 10-15 %-át, de a meddőségi ellátásra szoruló nők akár 1/3-át is érintheti. Igen változatos tünetekkel jelentkezhet és előfordulhat, hogy tünetek hiányában más műtét kapcsán derül fény endometriózis jelenlétére. Az endometriózis csökkenti a teherbeesés esélyét, részben a petesejtek minőségére gyakorolt negatív hatás, részben a beágyazódás folyamatát akadályozó mechanizmusokon keresztül. Minél kiterjedtebb az endometriózis, minél távolabbi szerveket érint és minél vastagabb összenövésekhez vezet, annál előrehaladottabb a stádiuma. Korai stádiumú, enyhe endometriózis műtéti kezelése javíthatja a spontán teherbeesés esélyét. Előrehaladottabb stádiumú endometriózis esetén inkább az in vitro fertilizációt javasoljuk. Az endometriózis műtéti kezelése IVF kezelést megelőzően azon pácienseknek javasolt, akiknél markáns tünetek állnak fenn melyek az életminőséget rontják. Szintén műtét javasolt, ha belet, vagy a húgyvezetékeket szűkíti az endometriózis. Nagyobb, kétoldali, vagy többszörös ovárium ciszták esetén is megfontolandó műtét, bár a műtétet magát, annak jellegét, a petefészekben levő petesejtek száma (ovárium rezerv) befolyásolja. Gyógyszeres kezelés önmagában nem javasolt meddő párok esetében, de esetleg megelőzhet IVF kezelést egy pár hónapig, a meglevő endometriózis szuppressziója céljából.

 

Meddőségi kezelések:

Életmódváltás:  A meddőségi kezelések eredményességéért felelős tényezők (pld. életkor, petefészek működés, spermiumszám, stb.) nagy részét nem tudjuk befolyásolni. Ugyanakkor van számos olyan tényező, melyek korrekciója megoldható és pozitívan befolyásolhatja egy-egy kezelés kimenetelét. A dohányzás számos káros hatása ismert. Az azonban kevésbé közismert, hogy a dohányfüstben levő toxinok az ivarsejtekre is káros hatással vannak. Férfiak esetében megemelheti a DNS állomány instabilitását (DNS fragmentáció), illetve ronthatja a spermiumok mozgékonyságát. Ezen keresztül nem csak a meddőséghez járulhat hozzá, de a vetélés rizikóját is növeli a dohányzás. A petesejtekre is káros hatással van dohányzás. A petesejtek gyorsabban fogynak és a dohányosok emiatt 1-4 évvel korábban érik el a menopauzát. Ez a hátrány fiatalabb korban is megfigyelhető, gyakrabban találkozunk csökkent petefészek rezervvel dohányosok között. A vetélés rizikója és a méhenkívüli terhesség esélye is magasabb dohányzás esetén. A magas testtömeg index (BMI, body mass index) is csökkenti a meddőségi kezelések hatékonyságát. Magas BMI esetén több gyógyszert kell használni, gyakrabban kerül kevés petesejt leszívásra és alacsonyabb a beágyazódás esélye. Magas BMI esetén már akár 5 %-os testsúly csökkenés is kedvező hatású lehet. Megfelelő összetételű és kalóriatartalmú diéta, rendszeres testmozgás és szükség szerint gyógyszeres kezelés segítheti a fogyást. Míg a stimuláció, vagy beágyazódás esélyét a mérsékelt alkoholfogyasztás nem befolyásolja, addig terhesség alatt az embrióra, magzatra káros hatással van már akár kis mennyiségű alkohol is. A beültetést követően ezért alkohol fogyasztása nem javasolt. A rendszeres testmozgás segíthet a normál testalkat megőrzésben, elősegítheti a fogyást, javítja a keringést és így támogatja a beágyazódást. Extrém fizikai terhelés azonban akár a menstruációs ciklusokat is felboríthatja. Mérsékelt és nem túl intenzív fizikai aktivitás, egy komplikáció nélküli terhesség esetén nem jelent rizikót. Alapvetően meddő pároknak a mediterrán típusú diéta javasolt. Reprodukciós korban levő nők esetében napi 400 mg folsav szedése és az őszi-téli, napsütésben szegényebb napokon D vitamin pótlás javasolt.

Ovuláció indukció: a páciensek egy részénél a petefészek működés nem rendszeres, vagy hiányzik. Az esetükben szükség lehet a tüszőérés elindítására, ovuláció indukcióra. Ezt többnyire gyógyszeres stimulációval lehet orvosolni, de szóba jöhetnek nem gyógyszeres megoldások is (életmódváltás, fogyás). A felhasznált gyógyszerek lehetnek olyanok, melyek nem közvetlenül a petefészket stimulálják (pl.: pajzsmirigy gyógyszer, pajzsmirigy diszfunkció esetén, vagy prolaktin túltermelődés gyógyszeres szabályozása), de lehetnek stimuláló szerek (anti-ösztrogének: clomiphene citrate, tamoxifén, aromatáz gátlók: letrozol, anastrazol, gonadotropin injekciók). A kezelés célja ilyenkor a rendszeres és lehetőség szerint egyszeres tüszőérés helyreállítása.

Stimuláció + terminált együttlét: azokban az esetekben, amikor ovuláció rendszeresen van, több tüsző szimultán érlelése növeli az ovulációig eljutó, majd azt követően potenciálisan megtermékenyülni képes petesejtek számát. Ehhez is többféle gyógyszer használata jöhet szóba: anti-ösztrogének: clomiphene citrate, tamoxifén; aromatáz gátlók: letrozol, anastrazol; gonadotropin injekciók. Az ilyen típusú kezelések során fontos szempont, hogy maximum 3 tüsző szimultán érését érjük el. Több tüsző egyidejű ovulációjakor a többes terhesség rizikója magas. Amint a tüszők megérnek, vagy a spontán tüszőrepedést monitorizáljuk, vagy tüszőrepesztő injekciót használunk. A tüszőrepedést, vagy repesztést követő 12-36 órában a legjobb az esélye a teherbe esésnek.

spontán ciklus vagy stimuláció + inszemináció: azokban az esetekben, amikor az ovuláció rendszeres, több tüsző szimultán érlelése növeli az ovulációig eljutó, majd azt követően potenciálisan megtermékenyülni képes petesejtek számát. Ehhez is többféle gyógyszer használata jöhet szóba: anti-ösztrogének: clomiphene citrate, tamoxifén; aromatáz gátlók: letrozol, anastrazol; gonadotropin injekciók. Az ilyen típusú kezelések során fontos szempont, hogy maximum 3 tüsző szimultán érését érjük el. Több tüsző egyidejű ovulációjakor a többes terhesség rizikója magas. Amint a tüszők megérnek, vagy a spontán tüszőrepedést monitorizáljuk, vagy tüszőrepesztő injekciót használunk. 36-40 órával a tüszőrepesztést követően végezzük el az inszeminációt. Az inszemináció napján a férj, partner érkezik először és a leadott ondóminta feldolgozása történik meg. A feldolgozott spermiumokat egy vékony katéterrel juttatjuk a méhüregbe a méhnyakon keresztül.

In vitro fertilizáció (külön pontban tárgyalva)

 

In vitro fertilizáció:

Stimuláció in vitro fertilizációhoz: IVF esetén optimális esetben 10-15 petesejt nyerését szeretnénk elérni. Több petesejt esetén nő az úgynevezett túlstimuláció rizikója, míg kevesebb petesejt esetén kevesebb embrió jön létre, kevésbé lehet a transzferhez az optimális embriót kiválasztani, illetve csökken az embrió fagyasztás lehetősége. A stimulációhoz a gyógyszerek típusát, dózisát, illetve a stimulációs protokollt igyekszünk egyénre szabni. Ehhez az életkort, hormon tesztek eredményeit, az UH vizsgálat eredményét, a testsúlyt, illetve a korábban elvégzett kezelések eredményeit vesszük figyelembe. A stimuláció indulhat a ciklus elején (2-3. napon), vagy gyógyszeres felkészítést követően (fogamzásgátló tabletta, ösztradiol tabletta, GnRH analóg injekció). A stimuláció során egyfelől stimuláló hatású gyógyszereket (majdnem mindig injekciót, vagy esetleg tabletta és injekció kombinációját) használjuk. Az injekciók bőr alá kerülnek beadásra, amit egy rövid bemutató után a páciens maga el tudja végezni. A stimuláció során olyan készítményeket is használunk, amelyek megakadályozzák az idő előtti tüszőrepedést. A stimulációra adott választ pár naponta UH és szükség szerint vérvétel, hormon meghatározás segítségével monitorizáljuk. Megfelelő tüszőméret elérésekor egy utolsó injekcióval indítjuk el az ovuláció folyamatát és 35-36 órával később elvégezzük a petesejtleszívást. Ritka esetekben a stimuláció elindítható a ciklus bármelyik fázisában vagy akár kétszer is lehet stimulálni egy-egy ciklusban. Ezekben az esetekben azonban a létrehozott embriók mélyhűtésre kerülnek és csak egy későbbi ciklusban kerülnek beültetésre.

 

Punkció, fertilizáció, embrió tenyésztés: In vitro fertilizációs (IVF) eljárás esetén rövid (10-15 perc), általában altatásban végzett műtét (follikulus aspiráció, punkció) során nyerik a petesejteket.  Ezek között találunk érett, ún. metafázis II (MII) és éretlen petesejteket is, melyek az osztódásukat még nem fejezték be. A petesejtek érettségi állapotáról a petesejteket körülvevő ún. granulóza sejtek által alkotott felhőszerű szerkezet (cumulus-oophorus komplex) jellege ad közelítő információt. Az IVF ciklusok során nyert petesejtek 20-30 %-a éretlen, ezek cumulus komplexe kevésbé kiterjedt. Előfordulásuk a hormonális kezelés következtében meginduló multiplex tüszőéréssel magyarázható. Az éretlen petesejtek egy része spontán eljut az érett állapotba, más esetekben laboratóriumi körülmények között lehet érlelésüket elősegíteni (IVM, in vitro maturáció). A petesejtek érettségi állapota jelentősen befolyásolja az IVF eljárás eredményességét.  Éretlen petesejtek esetén az embrionális fejlődés és a teherbeesés esélyei lényegesen rosszabbak. A fejlődés különböző stádiumaiban levő embriók eltérő fiziológiás körülményeket igényelnek a megfelelő fejlődésükhöz. Ezt a laborban az adott fejlődési állapotnak megfelelő összetételű táptalajok alkalmazásával tudják biztosítani. A petesejtek és embriók tenyésztése inkubátorokban történik. Az inkubátor biztosítja a fejlődéshez szükséges optimális hőmérsékletet (37 °C) és gázösszetételt. A petesejtek megtermékenyítése néhány órával a punkció után történik. A megtermékenyítés eredményességét másnap reggel (16-18 órával a megtermékenyítés után), mikroszkóp segítségével ellenőrzik. A megtermékenyült petesejteket elkülönítik a meg nem termékenyült és kórosan megtermékenyült (pl. triploid) petesejtektől. A megtermékenyülés főleg éretlen petesejteknél időben elhúzódhat, így az első ellenőrzés eredménye még nem a végleges állapotot tükrözi. Az embriókat a legtöbb IVF laborban ún. mikrocseppekben (20-50 µL-es táptalaj cseppek paraffin olajjal fedve) tenyésztik. Általában több embriót tenyésztenek egy mikrocseppben, mert a szakirodalmi adatok azt mutatják, hogy a csoportos tenyésztés kedvező hatással van az embriók fejlődésére. Az embriók fejlődését 24 vagy 48 óránként ellenőrzik és lekésőbb a petesejt leszívás után 5. vagy 6. napon választják ki a beültetésre kerülő embriót vagy embriókat.

 

In vitro fertilizáció (IVF): Hagyományos in vitro fertilizáció esetén az előkészített, megfelelő koncentrációban higított spermiumokat (100.000-150.000 spermium/petesejt) a petesejteket tartalmazó tápoldatba cseppentik. A megtermékenyülés lépései IVF esetén megegyeznek az éllettani körülmények között a petevezetőben lejátszódó folyamat lépéseivel. A spermiumok átjutnak a granulóza sejtek által alkotott felhőszerű képleten. Ezután a kapcsolódnak a petesejt külső burkához (zona pellucida). A zona pellucidán való átjutáshoz szükség van a spermiumok fejében található enzimekre és a spermium intenzív mozgására. A bejutott spermium aktiválja a petesejtet, ami elindítja a megtermékenyülés következő lépéseit, másrészt olyan változást idéz elő a petesejt külső burkában hogy másik spermium már ne tudjon azon átjutni.

 

Intracitoplazmatikus spermium injektálás (ICSI): Gyenge spermaparaméterek (alacsony koncentráció, nem megfelelő mozgékonyság stb.) és egyéb, a megtermékenyülést gátló tényezők esetén, a spermiumot a petesejt citoplazmájába injektálják ún. mikromanipulátor segítségével. Ezt az eljárást intracitoplazmatikus spermium injekciónak (ICSI) nevezik. A biológus normális szerkezetű, mozgó spermiumot választ ki az injektáláshoz. Előfordulhat, hogy a mintában nincs mozgó vagy normális szerkezetű spermium. Ez önmagában nem zárja ki a megtermékenyítés lehetőségét. Kóros szerkezetű spermium is képes megtermékenyíteni a petesejtet, ha a genetikai állománya ép és rendelkezik működőképes petesejt aktiváló faktorral és centroszómával. Mozdulatlan spermiumok esetén megfelelő szelekciós módszerrel (ún.: hipoozmotikus duzzasztási teszt) ki lehet választani az életképes hímivarsejteket.

ICSI műtéti úton nyert spermiummal (TESE, MESA): Ha az ejakulátumban egyáltalán nincs spermium, akkor azoospermiáról beszélünk. Ha az ismételt vizsgálat eredménye is azoospermiát igazol, akkor andrológus bevonásával sebészi úton meg lehet próbálni spermiumokat nyerni a mellékheréből (MESA) vagy a heréből (TESE). Sebészi úton nyert spermiumok esetén ICSI alkalmazásával lehet a petesejteket megtermékenyíteni. Azooospermia bizonyos formáinál (komplett érési gátlás) a sebészi úton nyert mintában sem lehet spermiumot találni. Éretlen spermium előalakok egy részének (elongált spermatida, kerek spermatida) felhasználásával is elvégezhető az injektálás, mert ezeknek a genetikai állománya már alkalmas a megtermékenyítésre. Az előalakokkal végzett injektálás (ELSI, ROSI) eredményessége elmarad az érett spermiumokkal végzett beavatkozásokhoz képest.

Spermium szelekció – ZYMOT: A ZYMOT cég mikrofluidikai chip-je (Fertile Plus) lehetővé   teszi, hogy a spermiumokat a hagyományos spermapreparálásnál (sűrűséggradiens centrifugálás) kíméletesebb technikával válasszák el az ondóplazmától. A chip egy membránt tartalmaz, amely elválasztja az ondót a tápoldattól. A mozgó spermiumok a membrán pórusain keresztül úsznak fel a membrán felett lévő tápoldatba. Ez az eljárás kíméletesebb, mint a centrifugálás, mert a szeparáció során nem éri stressz a spermiumokat. Mivel viszonylag új termékről van szó, így egyelőre nincs elegendő szakirodalmi adat ami igazolná hogy Fertile Plus chip alkalmazásával az asszisztált reprodukciós (ART) eljárások (inszemináció, in vitro fertilizáció) hatékonysága növekedne. Kisebb esetszámú tanulmányok szerzői leírták, hogy hatékony lehet a károsodott genetikai állománnyal rendelkező spermiumok szűrésében.

Spermium szelekció – PICSI: A fiziológiás ICSI (PICSI) eljárás lényege, hogy a spermiumokat a hialuronsavhoz való kötődésük alapján választják ki a megtermékenyítéshez. A hialuronsav a petesejtet körülvevő granulóza sejtek közötti mátrix egyik alkotóeleme és így szerepet játszik a spermiumok természetes szelekciójában. A spermiumok csak megfelelő érettségi állapotban képesek kapcsolódni a speciális Petri csésze (PICSI dish) aljára rögzített hialuronsav réteghez. Így a Petri csésze aljához kapcsolódó spermiumok injektálása előnyt jelenthet a megtermékenyítésnél. A PICSI eljárást kb. 15 éve vezették be. A szakirodalmi adatok nem igazolták a hatékonyságát a megtermékenyülés és teherbeesés esélyének növelésében. Két tanulmányban a vetélési arány csökkenéséről számoltak be. Nem bizonyított a hatékonysága a károsodott DNS állománnyal (DNS fragmentáció) rendelkező spermiumok szűrésében.

Embrió transzfer (ET): A megtermékenyült petesejtekből fejlődő embriókat a beültetés (embrió transzfer, ET) során vékony műanyag katéterrel juttatják a méhüregbe. Ez általában néhány perces, fájdalommentes beavatkozás. A lombikbébi beavatkozások nagyobb részénél egynél több embrió indul fejlődésnek, így a beültetés előtt megfelelő értékelési szempontok (osztódás sebessége, morfológiai jellemzők) figyelembevételével választják ki a beültetésre legalkalmasabb embriót vagy embriókat. Nagyon fontos, hogy a páciens számára optimális lehetőséget válasszuk ki a beültetés szempontjából. Egyrészt a beültetés időpontját (második, harmadik, negyedik vagy ötödik nap), másrészt a beültetett embriók számát kell az összes fontos szempont figyelembevételével meghatározni. Korábban az embrió transzfereket kizárólag a megtermékenyítést követő második vagy harmadik napon végezték.  Az 1990-es évek végén sikerült megfelelő táptalajt fejleszteni a nyolcsejtes stádiumot követő embrionális fejlődés támogatására. Az ötödik napon, hólyagcsíra (blasztociszta) stádiumban végzett beültetés megfelelő feltételek mellett nagyobb esélyt jelenthet a teherbeesésre. Az ötödik napi beültetésre általánosan akkor van jó esély, ha a harmadik napon legalább három jó szerkezetű 6-8 sejtes embriót lehet megfigyelni. Sajnos ebben az esetben sincs rá garancia, hogy ötödik napra biztosan lesz blasztociszta stádiumú embrió. Kevesebb jó szerkezetű embrióval is meg lehet próbálni a blasztociszta transzfert, de az esélyek ilyenkor rosszabbak. Előfordulhat, hogy egy páciens embriói kevésbé tudnak alkalmazkodni az in vitro tenyésztés körülményeihez. Ilyenkor mindenképpen érdemesebb korábbi időpontban (második vagy harmadik napon) elvégezni az embrió transzfert, mert a hosszabb tenyésztési idő kedvezőtlen az embrióknak. A beültetésre kerülő embriók számát a páciens életkorának, anamnézisének, az adott ciklus paramétereinek, az embriók fejlődési stádiumának és minőségének figyelembe vételével kell meghatározni. A cél lehetőség szerint egyes terhesség elősegítése.

Asszisztált hatching (AH): Az embriók tenyésztése során az őket körülvevő külső burok (zona pellucida) keményebbé válhat. Ez akadályozhatja az embrió beágyazódását a beültetést követően.  Az implantáció elősegítése érdekében a zona pellucidán rést nyitnak. Ma már szinte minden klinikán korszerű mikrosebészeti lézer alkalmazásával végzik az asszisztált hatching-et. A beavatkozást a következő esetekben rutinszerűen elvégzik a beültetés előtt: vastag zona pellucida (>15 µm), anyai életkor (>35 év), emelkedett bazális FSH, több sikertelen IVF-ET kezelés. Mikrosebészeti lézer szakszerű alkalmazásával a beavatkozás semmilyen kockázatot nem jelent az embriókra nézve. A szakirodalomban viszont találunk tudományos publikációkat, amiben a szerzők kapcsolatot találtak az asszisztált hatching alkalmazása és az egypetéjű ikerterhességek gyakoribb előfordulása között.

Embrió mélyhűtés, fagyasztott embrió transzfer (FET): Az IVF beavatkozások jelentős részénél több embrió indul fejlődésnek, mint amennyit beültetnek. A beültetésre nem kerülő, jó minőségű embriók mélyhűtése lehetővé teszi hogy azokat későbbi időpontban ültessék be. Így nincs szükség újabb IVF kezelésre.  Régebben ún. lassú fagyasztási technikát alkalmaztak az embriók mélyhűtésére. Az utóbbi 15 évben egy új módszer, az ún. vitrifikáció átvette a fagyasztás helyét. Ennek az a lényege, hogy az 1-2 µL-es mintát közvetlenül cseppfolyós nitrogénbe (-196 °C) merítik. Ilyenkor a kis térfogatú, viszkózus folyadékcsepp az embriókkal együtt olyan gyorsan hűl le, hogy a vízmolekulák nem tudnak jégkristályba rendeződni, hanem üvegszerű állapotban dermed meg. A módszer innen kapta a nevét.  Vitrifikációs technika alkalmazásával a mélyhűtött embriók több mint 90 %-a túléli a mélyhűtést és felengedést (szemben a korábban használ ún. lassú fagyasztással, ahol ez 50-60% körül volt). A vitrifikált-felengedett embriók beültetésével (FET) a friss IVF ciklusokhoz hasonló vagy még jobb terhességi eredményeket lehet elérni.

Donor ivarsejt használata, embrióadományozás:

Olyan esetekben, amikor saját petesejt vagy hímivarsejt felhasználásával végzett ART beavatkozásra (inszemináció, in vitro fertilizáció) nincs lehetőség a donor ivarsejttel végzett megtermékenyítés, illetve az embrióadományozás jelenthet alternatív kezelési lehetőséget.

A donor hímivarsejtek felhasználása széles körben elterjedt és több évtizede létező eljárás. Ennek jogi szabályozása is rendezett Magyarországon. Belföldön is működnek donor spermabankok, ahol korszerű technikával fagyasztják le az előzetesen kivizsgált donorok spermáját. A kivizsgálás kiterjed a legfontosabb fertőző betegségekre, a donorjelölt családi anamnézisére, andrológiai, genetikai és pszichológiai vizsgálatára.  Az utolsó mintaadás után fél évvel újabb vizsgálatot végeznek a fertőző betegségekre vonatkozóan. A fagyasztott minta csak negatív vizsgálati eredmény után használható fel.  Lehetőség van a külső jegyeknek (fenotípus) megfelelő donor kiválasztására. A hazai jogszabályok értelmében kizárólag anonim donortól származó minta felhasználása engedélyezett. A kiválasztott mintát fagyasztott állapotban átszállítják az IVF kezelést végző központba. Az ART beavatkozás időpontjában felengedik a mintát és feldolgozást követően elvégzik az inszeminációt (IUI) vagy az in vitro megtermékenyítést (IVF).

Petesejt donáció technikai kivitelezése komolyabb szervezést igényel, ha a donáció friss IVF ciklusban történik. Ilyenkor a donor és recipiens mesterséges ciklusát szinkronizálni kell.  Másik lehetőség mélyhűtött petesejtek felhasználása. Vitrifikációs mélyhűtési technika alkalmazásával ma már ez is jó eredménnyel működik. Petesejt adományozás nem csak anonim módon történhet, hanem meghatározott rokonok esetében célzottan is (meghatározott személy javára). Az anonim petesejt adományozás – az eljárás sajátosságára és bonyolultsásága tekintettel – nem igazán működik.

Embrióadományozásra akkor van lehetőség, ha egy korábbi IVF ciklus során mélyhűtött embriókról a rendelkezésre jogosult pár lemond, és azt felajánlja adományozásra. Ilyenkor nincs lehetőség arra és a vonatkozó jogszabályok sem írják elő, hogy az ivarsejt donoroknál kötelező összes vizsgálatot elvégezzék az adományozó párnál. A szakmai protokollban előírt, IVF kezelés előtti kötelező vizsgálatok eredményei állnak rendelkezésre.

Preimplantációs genetika diagnózis és szűrés (PGT-SR/PGD, PGT-A/PGS):

IVF beavatkozások során lehetőség nyílik a petesejt, illetve az embriók beültetés előtti genetikai vizsgálatára (PGD). Az első vagy második ún. sarki test vizsgálatával (PBB) a petesejt, míg blasztomerek (BB) és a trophektoderma sejtek (TEB) vizsgálatával az embrió genetikai állományáról kaphatunk információt. Első lépésben mikrosebészeti lézerrel megnyitják az embriót körülvevő burkot,  majd speciális mikropipetta segítségével kieemelik a sarki teste(ke)t, blasztomer(eke)t, illetve trophektoderma sejteket. A sarki test biopsziát a megtermékenyítés előtt a petesejteken (első sarki test) vagy a megtermékenyítést követő napon a megtermékenyült petesejteken (második sarki test) végzik el. A sarki test(ek) genetikai vizsgálata a petesejt genetikai állományáról ad felvilágosítást.  Embriók vizsgálatánál az alkalmazott  molekuláris biokémiai vizsgálati módszertől függően harmadik vagy ötödik/hatodik napon végzik a mintavételt. Harmadik napon egy vagy két sejtet (blasztomer) vesznek ki a vizsgálat céljából. Ötödik napon a hólyagcsíra (blasztociszta) állapotú embrió külső, ún. trophektoderma sejtjeiből vesznek mintát. Ezekből a sejtekből képződik később a méhlepény.

Preimplantációs genetikai diagnosztikáról (PGT-SR, PGT-M vagy régebben PGD) akkor beszélünk, ha a szülőknél ismert genetikai rendellenesség (számbeli és szerkezeti kromoszóma eltérés vagy génhibához kötött ún. monogénes betegség) vizsgálatát végzik el az embriókból vett mintából. Preimplantációs genetikai szűrés (PGT-SR vagy régebben PGS) esetén a szülőknél nincs ismert genetikai rendellenesség. Ilyenkor a genetikailag egészségesnek vélt, ún. euploid (teljes genommal rendelkező) embriók kiválasztása történik. Az euploid embriók beültetésével elméletileg magasabb terhességi ráta érhető el, de a gyakorlatban ezt még nem sikerült statisztikai módszerekkel igazolni. A hazai jogszabályok emiatt PGS alkalmazását kizárólag tudományos kutatás céljára engedélyezik.

A genetikai vizsgálathoz számbeli és szerkezeti kromoszóma rendellenesség, valamint nemhez kapcsolt öröklődő betegségek esetén hagyományosan ún. fluoreszcens in situ hibridizáción (FISH), monogénes betegségeknél pedig polimeráz láncreakción (PCR) alapuló vizsgálati technikákat alkalmaznak. Ma már korszerűbb molekuláris biokémiai vizsgálati  módszerek is rendelkezésre állnak,  a komparatív genom hibridizáció (CGH, aCGH) és az új generációs szekvenálás (NGS). PGS elvégzését a szakirodalomban elsősorban habituális vetélés, többszöri sikertelen IVF beavatkozás és emelkedett anyai életkor esetén javasolják.

A preimplantációs genetikai vizsgálat céljára vett minták még trophektoderma biopszia esetén is csak korlátozott számú sejtet tartalmaznak, így a kapott eredmény kevésbé megbízható mint hagyományos citogenetikai vizsgálatoknál. PGD (PGT-SR, PGT-M) vagy PGS (PGT-A) alkalmazását követően ezért javasolják prenatális genetikai vizsgálat elvégzését is.

Meddőségi kezelések lehetséges szövődményei:

Az IVF egy kifejezetten alacsony rizikóval járó beavatkozás. Ez részben a kezelés jellegének tudható be, részben annak köszönhető hogy alapvetően fiatal és többnyire egészséges páciens vesz részt a kezeléseken. Ugyanakkor nincs olyan intervenció, ami ne hordozhatna rizikókat magában. A stimuláció fázisában, a többes tüszőérésnek köszönhetően magasabb ösztradiol szintet érünk el, mint egy-egy spontán ciklusban. Ez a trombózis, vérrög képződés rizikójának kisfokú emelkedését vonja maga után. Összességében az esetek száma olyan alacsony, hogy nincs szükség rutin jelleggel vérhígító adására. Ez alól kivételt képeznek azok, akik a vérrögképződés esetleges más rizikóit is magukban hordják.

Helyi reakció a beadás területén, vagy allergia a gyógyszerekkel szemben igen ritka.

A páciensek egy része igen érzékenyen reagál a stimulációra és a kelleténél több tüszőt érlel. Ha ők teherbe is esnek a ciklus során, ún. túlstimuláció rizikójának teszik ki magukat. Ennek kapcsán a petefészkek megnagyobbodnak, hasi diszkomfort/fájdalom jelentkezik és hányinger kísérheti a folyamatot. A has puffadását fokozza, ha közben folyadék is felszaporodik a hasüregben. Súlyosabb esetekben légzési nehezítettség, keringési, illetve veseműködési problémák léphetnek fel, illetve a trombózis rizikója emelkedik lényegesen. Túlstimuláció esetén tüneti, támogató kezelés adható. Sokkal fontosabb a megelőzés, azon páciensek felismerése akiknél nagyobb a túlstimuláció rizikója. Az ő esetükben vannak biztonságosabb stimulációs lehetőségek és sokszor az embrió beültetés halasztása, az összes embrió lefagyasztásával jelent megoldást.

A petesejt leszívás során bőven 1 % alatti rizikóval fordulhat elő hasűri fertőzés, ér-, bél-, vagy hólyagsérülés, illetve hasűri vérzés, melyek további kezelést, esetleg műtéti ellátást igényelhetnek.

Manapság az egyes terhességet tekintjük jó kimenetelnek, így a többes terhesség is szövődménynek tekinthető, főleg ha hármas vagy még többes terhességről van szó. IVF után is előfordulhat méhen kívüli terhesség vagy még ritkábban méhen belül és kívül is található egyszerre terhesség. Ezek műtéti megoldást igényelnek.

Fejlődési rendellenességek asszisztált reprodukció után:

Általában a terhességek 2-3 %-a érintett súlyos, vagy kevésbé súlyos fejlődési rendellenességekkel. A meddő populáció számos ponton különbözik a nem meddő populációtól és körükben valamennyivel magasabb a fejlődési rendellenességek aránya. A meddőség önmagában is emelkedett rizikót von maga után és ovuláció indukció vagy intrauterin inszemináció után is kisfokban emelkedett a fejlődési rendellenességek aránya. Az in vitro fertilizáció során azonban az ivarsejtek, embriók a fejlődésük egy részét a szervezeten kívül, mesterséges körülmények között töltik és sokszor különböző beavatkozásoknak vannak kitéve. Emiatt jogos a kérdés, hogy ezek a beavatkozások hordoznak-e plusz rizikót az általános populációhoz képest. IVF után a fejlődési rendellenességek előfordulásának rizikója relatíve 20-30%-kal magasabb, mint a spontán fogant terhességek esetén, azaz 2-3 % helyett 3-4 %. Ezen belül a rizikó azokban az esetekben a legmagasabb, amikor az ICSI technikát súlyos férfi eredetű meddőség miatt kell használni. Többes terhesség esetén a rizikó szintén valamennyivel magasabb. Éppen ezért fontos, hogy az asszisztált reprodukció útján fogant terhességek esetén a javasolt szűrővizsgálatokon mindenki vegyen részt.

Hosszú távú rizikója jelen ismereteink szerint nincs az IVF-nek. Meddő nők között bizonyos nőgyógyászati daganatok gyakrabban fordulnak elő, de a stimuláció ezen a plusz rizikón nem ront tovább.

Sikerességi ráta:

Meddőségi kezelést akkor tartjuk sikeresnek, ha az egy 37. héten túl kihordott terhesség végén egészséges újszülött világrahozatalával fejeződik be. Minden egyéb „siker” paraméter csak köztes eredmény (petesejtszám, embriószám, embrió minőség, pozitív terhességi teszt stb.).

 

A sikert nagyon sok paraméter határozza meg, de talán a kezelésen áteső nő életkora a legfontosabb. Az életkor növekedésével nem csak a petesejtek száma csökken, de minőségük is hanyatlik. Egyre gyakrabban jön létre genetikailag rendellenes embrió, amely nem fog megtapadni. 30 évesen a létrejövő embriók negyede-ötöde rendellenes, de 40 éves korra már 2/3-aduk és 45 éves korra ez az arány 90 % fölé emelkedik.

A nő életkorán túl fontos a férfi életkora is, mert a férfiaknál is megfigyelhető a hímivarsejtek mennyiségi és minőségi paramétereinek romlása 40 éves kor felett.

Az életkoron túl fontos az ovárium kapacitás. Nehezen nyert, kevés petesejttel nehezebb sikert elérni.

Fontos a létrejövő embriók száma, morfológiája, a méh állapota és a méhnyálkahártya vastagsága.

A testtömeg index emelkedésével csökken a beágyazódás esélye. Különböző nőgyógyászati problémák (mióma, endometriózis) is ronthatják a sikeres implantáció esélyét.

Fontos azt is megemlíteni, hogy egy 30 év alatti, egészséges pár esetében annak az esélye, hogy az első hónapban spontán próbálkozás mellett terhesség jöjjön létre 25-30 % körül van és 6 hónap próbálkozás után ez az esély 60-70 %-ra emelkedik. Az IVF eredményességi számait ennek tükrében érdemes vizsgálni.

A sikerességi ráta értelmezésekor azt is fontos megnézni, hogy mire számolják a sikert. Manapság a megkezdett ciklusok egyre nagyobb része nem azért nem kerül befejezésre, mert nincs beültethető embrió, hanem a létrehozott embriókat különböző okok miatt szándékosan mélyhűtik. Éppen ezért a stimulációra vagy punkcióra számolt terhességi ráta nem fog feltétlenül pontos képet adni a labor eredményességéről. Két számítás javasolt: 1) embrió transzferre számolt kimenetel, illetve 2) megkezdett ciklusra számolt kimenetel, amikor már az összes létrehozott embrió beültetésre került a friss, illetve fagyasztott transzferek során (kumulatív terhességi kimenetel). Ezen felül érdemes „hasonló” pácienseket összehasonlítani, ezért legalább az életkor tekintetében és az elvégzett ciklusok számának tekintetében érdemes kisebb csoportokra bontani az adatokat.

Rövidítések: ET: embrió transzfer; IVF: in vitro fertilizáció; ICSI: intracitoplazmatikus spermium injektálás

2020-ban a terhességek 10,7 %-a volt ikerterhesség, hármas terhesség nem volt.

Forrás: ART in Europe, 2016. Results generated from European registries by ESHRE.

European IVF-monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), Wyns C, Bergh C, Calhaz-Jorge C, De Geyter C, Kupka MS, Motrenko T, Rugescu I, Smeenk J, Tandler-Schneider A, Vidakovic S, Goossens V.Hum Reprod Open. 2020 Jul 31;2020(3):hoaa032. doi: 10.1093/hropen/hoaa032. eCollection 2020.

 

 

Az asszisztált reprodukció jogi szabályozása:

Az asszisztált reprodukciósra vonatkozó legfontosabb jogi szabályok

1997 évi CLIV törvény az egészségügyről

különösen a 165§-185/B§

30/1998. (VI. 24.) NM rendelet

az emberi reprodukcióra irányuló különleges eljárások végzésére vonatkozó, valamint az ivarsejtekkel és embriókkal való rendelkezésre és azok fagyasztva tárolására vonatkozó részletes szabályokról

49/1997. (XII. 17.) NM rendelet

a kötelező egészségbiztosítás keretében igénybe vehető meddőségkezelési eljárásokról

18/1998. (XII. 27.) EüM rendelet

az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvénynek a szerv- és szövetátültetésre, valamint -tárolásra és egyes kórszövettani vizsgálatokra vonatkozó rendelkezései végrehajtásáról

2013 évi V. törvény a polgári törvénykönyvről

különösen a 4:98§, 4:100§, 4:108§, 4:115§

339/2008. (XII. 30.) Korm. rendelet

a humán reprodukciós eljárásokkal kapcsolatos, kötelezően nyilvánosságra hozandó eredményességi adatok, statisztikák köréről, a nyilvánosságra hozatal módjáról és helyéről, továbbá az ellenőrzés módjáról

  1. évi CXII. törvény

az információs önrendelkezési jogról és az információszabadságról

  1. évi XLVII. törvény

az egészségügyi és a hozzájuk kapcsolódó személyes adatok kezeléséről és védelméről

  1. évi C. törvény a büntető törvénykönyvről XVI. fejezet “Az egészségügyi beavatkozás és kutatás rendje elleni bűncselekmények, valamint az egészségügyi önrendelkezési elleni bűncselekmények”

EMMI szakmai irányelve (Szakmai protokoll)

Az infertilitás és subfertilitas kivizsgálásáról és az asszisztált reprodukciós kezelésekről (2021.01.28-2024.01.28-ig) Egészségügyi Közlöny 2021/4. szám.